GRUPOS DE INVESTIGACIÓN
ÁREA NEUROCIENCIAS

GRUPO DE INVESTIGACIÓN DE NEURORREHABILITACIÓN DEL DAÑO CEREBRAL Y LOS TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO

GRUPO DE NEURORREGENERACIÓN

GRUPO DE NEUROBIOLOGÍA DE LOS TRASTORNOS ADICTIVOS Y DE LA ANSIEDAD

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GRUPO DE ENDOCANNABINOIDES Y NEUROINFLAMACIÓN

PERSONAL

INVESTIGADOR PRINCIPAL:

Dr. Julián Romero Paredes j.romero.prof@ufv.es

INVESTIGADORES:

María Teresa Grande Rodríguez
Ana María Martínez Relimpio
Rocío Palenzuela Muñoz
María Posada Ayala
Samuel Ruiz de Martín Esteban

ESTUDIANTES PREDOCTORALES:

Andrea Arnanz Paredes
Laura Martín Pérez
Almudena López Escobar

RESUMEN DE LA INVESTIGACIÓN

El sistema endocannabinoide (SEC) está constituído por diversos elementos, entre los que se incluyen receptores de membrana celular (CB1, CB2, TRPV1, GPR55), ligandos endógenos (denominados “endocannabinoides”, entre los que destacan la anandamida, AEA, y el 2-araquidonilglicerol, 2-AG) y exógenos (como el delta-9-tetrahidrocannabinol, el cannabidiol, etc), así como la maquinaria enzimática de síntesis y degradación de dichos ligandos (como la amido hidrolasa de ácidos grasos, FAAH, que degrada a la AEA, y la monoglicérido lipasa, MGL, que degrada al 2-AG).

La neuroinflamación es una condición clave en muchos procesos neurodegenerativos, entre ellos la enfermedad de Alzheimer (EA). La reacción neuroinflamatoria en esta enfermedad está provocada por la formación de oligómeros de péptido beta amiloide (Aβ) 1-42 y 1-40 y su deposición en forma de placas neuríticas en el parénquima cerebral. Estas estructuras patológicas, junto con la formación de ovillos neurofibrilares de proteína tau hiperfosforilada, constituyen las características principales de la EA. Hoy en día se considera que el SEC generalmente es apreciado como parte de los mecanismos endógenos de neuroprotección de los que dispone el SNC y se postula como una posible diana para el tratamiento de la neuroinflamación.

Nuestro grupo de investigación se centra en dos líneas principales: por un lado, en el efecto derivado de la inactivación de la enzima FAAH en el contexto de la EA y, por otro, en el papel del receptor cannabinoide CB2 en procesos neuroinflamatorios. En primer lugar, datos recientes obtenidos en nuestro laboratorio subrayan la relevancia de un tono incrementado de AEA en lo referente a: i) actividad basal de las células gliales; ii) daño cerebral agudo; y iii) neuroinflamación crónica. Así, hemos observado que un incremento en los niveles de AEA a través de la inactivación genética de su enzima degradativa, FAAH, altera la actividad de los hemicanales de membrana astrocitarios, incrementa la capacidad de respuesta microglial tras un daño focal en el parénquima cerebral y modifica el patrón de expresión de citoquinas inflamatorias y enzimas en un modelo murino de amiloidosis (5xFAD). Todos estos datos apuntan a una elevación en el ambiente celular inflamatorio derivado de la inactivación de FAAH y subsiguiente incremento en los niveles de AEA en el SNC en el que la interleuquina-1 (IL-1) parece desempeñar un papel destacado.

Por otra parte, nuestro grupo ha desarrollado recientemente una nueva herramienta experimental que puede aportar datos relevantes acerca del papel del receptor cannabinoide CB2 en diversos procesos patológicos. Esta herramienta es un nuevo modelo de ratón transgénico (CB2eGFP/f/f) que tiene dos características fundamentales: i) es un ratón “reportero” para el receptor CB2, dado que la expresión de la proteína verde fluorescente (GFP) tiene lugar bajo el control de la región promotora del receptor CB2; y, ii) es, al mismo tiempo, un ratón “knockout-condicional”, dado que el constructo empleado está flanqueado por dos sitios loxp. Una vez que hemos cruzado esta línea de ratón con otro modelo de enfermedad de Alzheimer (5xFAD), hemos logrado corroborar la hipótesis de la que partíamos, al observar que la expresión de los receptores CB2 en el cerebro sano es indetectable mientras que se ve incrementada de forma muy significativa en las células de microglía localizadas en la proximidad de los depósitos de péptido beta amiloide característicos de este modelo animal de la enfermedad.

RESEARCH INTERESTS:

Several key findings from our group are indicative of a relevant role for the fatty acid amide hydrolase (FAAH), an endocannabinoid-degrading enzyme, and the cannabinoid CB2 receptor, in the context of amyloid-induced neuroinflammation, a feature of Alzheimer’s disease (AD). We have recently shown that the increase in AEA levels by blocking FAAH (main degradative enzyme for AEA and other lipids) leads to significant changes in the amyloid pathology as well as in the neuroinflammatory status in an animal model of AD (5xFAD). Our data are highly suggestive of a pathophysiologically relevant interplay among FAAH-regulated AEA levels and IL1 in the context of the neuroinflammation triggered by amyloid deposition. In light of our recently published data, we conclude that the pro-inflammatory millieu found in 5xFAD/FAAH-/- mice contibutes to the behavioral and molecular improvements observed in these mice. This improvement was evident in terms of lower memory impairment (Morris water maze, MWM) as well as in decreased levels of soluble amyloid production and deposition in the form of neuritic plaques.

Two recent observations obtained in our laboratory confirm this notion: i) the expression levels of the anti-inflammatory cytokine IL-10 was decreased in 5xFAD/FAAH-/- as compared to those in 5xFAD mice; and ii) the chronic exposure of 5xFAD/FAAH-/- mice to minocycline (10mg/kg, i.p., daily for 12 days), an inhibitor of IL1 synthesis, reverted the decrease in amyloid deposition previously observed in these mice. These results are confirmative of the beneficial effects of elevated neuroinflammation exerts in 5xFAD/FAAH-/- mice and confirms data indicating that decreased levels of IL-10 and increased levels of IL1, may delay disease progress in animal models of AD.

On the other hand, cannabinoid CB2 receptors are putative targets in AD. However, the absence of appropriate experimental tools has severely limited these studies. The new mouse models that we have recently developed (CB2eGFP/f/f and CB2-/-) allow us to tackle the study of the pathophysiological relevance of CB2 receptors from novel perspectives. By using eGFP as reporter (as its expression is under the control of the Cb2 gene promoter region), we have conducted preliminary studies on the expression pattern of CB2 receptors under physiological as well as under pathological conditions in the mouse. With these data, we have so far: i) confirmed the restricted basal expression of CB2 receptors to specific cellular elements in peripheral tissues (including spleen, lungs, liver, kidney, and thymus); ii) corroborated the negligible expression levels of CB2 receptors in the CNS (brain and spinal cord); iii) their induction (in microglial cells only) under conditions of chronic neuroinflammation in the context of AD; and iv) their potential candidacy as diagnostic markers, as this induction takes place early in the inflammatory process.

PROYECTOS:

Proyecto de investigación subvencionado por la empresa GW-Pharmaceuticals (Reino Unido) con título: “Cannabinoid CB2 receptors and microglial pathophysiology” (ref GWCR1636).

Proyecto de investigación subvencionado por el Ministerio de Economía y Competitividad (SAF 2016-75959-R) con título: “Modulación del sistema endocannabinoide en el contexto de la neuroinflamación asociada a la enfermedad de Alzheimer: focus en el receptor CB2 y la enzima FAAH”.

Proyecto de investigación subvencionado por la Universidad Francisco de Vitoria con título: “Caracterización fenotípica de la microglía positiva para el receptor cannabinoide CB2 en el contexto de la enfermedad de Alzheimer”.

Proyecto de investigación subvencionado por la Universidad Francisco de Vitoria con título: “Neuroinflamación en el contexto de la enfermedad de Alzheimer: papel de la enzima FAAH en la actividad microglial”.

Proyecto de investigación subvencionado por el Ministerio de Ciencia e Innovación (SAF PID2019-108992RB-I00) con título: “El receptor cannabinoide CB2 y la enzima FAAH como dianas terapéuticas en la enfermedad de Alzheimer: glia, neuroinflamación y nuevas herramientas experimentales”.

Proyecto de investigación financiado por la Fundación Alicia Koplowitz con título: “Hacia una “biofirma” de las conductas autolesivas (sucidas y no suicidas) en la infancia y adolescencia: papel del sistema endocannabinoide y beta-endorfina en sangre periférica”.

PATENTES
Julián Romero Paredes. Co-inventor: “Nueva familia de derivados carbonílicos de 1-Indazolilo con propiedades cannabinoides y/o colinérgicas y/o reguladoras del péptido beta-amiloide”. WO2017/103319 A1. Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Universidad Rey Juan Carlos y Hospital Universitario Fundación Alcorcón.

PUBLICACIONES últimos cinco años

Xiaoyan Li, Zhili Xu, Lawrence Carey, Julián Romero, Alexandros Makryiannis, Cecilia J. Hillard, Philip Albrecht, Feank Rice, Ken Mackie, Andrea G. Hohmann. “Peripheral cannabinoid CB2 receptors mechanisms suppress chemotherapy-induced peripheral neuropathy: Evidence from a CB2 reporter mouse”. Pain2021 Sep 24. doi: 10.1097/j.pain.0000000000002502. Online ahead of print. PMID: 35001054

Thais Gazzi, Benjamin Brennecke, Kenneth Atz, Claudia Korn, David Sykes, Gabriel Forn-Cuni, Patrick Pfaff, Roman C. Sarott, Matthias V. Westphal, Yelena Mostinski, Leonard Mach, Malgorzata Wasinska-Kalwa, Marie Weise, Bradley L. Hoare, Tamara Miljuš, Maira Mexi, Nicolas Roth, Eline J. Koers, Wolfgang Guba, André Alker, Arne C. Rufer, Eric A. Kusznir, Sylwia Huber, Catarina Raposo, Elisabeth A. Zirwes, Anja Osterwald, Anto Pavlovic, Svenja Moes, Jennifer Beck, Matthias Nettekoven, Irene Benito-Cuesta, Teresa Grande, Faye Drawnel, Gabriella Widmer, Daniela Holzer, Tom van der Wel, Harpreet Mandhair, Yurii Saroz, Natasha Grimsey, Michael Honer, Jürgen Fingerle, Jörg Scheffel, Johannes Broichhagen, Klaus Gawrisch, Julián Romero, Cecilia J. Hillard, Zoltan V. Varga, Mario van der Stelt, Pal Pacher, Jürg Gertsch, Christoph Ullmer, Peter J. McCormick, Sergio Oddi, Herman P. Spaink, Mauro Maccarrone, Dmitry B. Veprintsev, Erick M. Carreira, Uwe Grether, Marc Nazaré. “Detection of cannabinoid receptor type 2 in native cells and zebrafish with a highly potent, cell-permeable fluorescent probe”. Chemical Science (in press).

A. López, N. Aparicio, M.R. Pazos, M.T. Grande, M.A. Barreda-Manso, I. Benito-Cuesta, C. Vázquez, M. Amores, G. Ruiz-Pérez, E. García-García, M. Beatka, R.M. Tolón, B.N. Dittel, C.J. Hillard, J. Romero. “Cannabinoid CB2 receptors in the mouse brain: relevance for Alzheirmer’s disease”. Journal of Neuroinflammation 15:158, 2018.

M.S. Aymerich, E. Aso, M.A. Abellanas, R.M. Tolon, J.A. Ramos, I. Ferrer, J. Romero, J Fernandez-Ruiz. “Cannabinoid Pharmacology/Therapeutics in chronic neurodegenerative diseases”. Biochemical Pharmacology 157:67-84, 2018.

J. Borowska-Fielding, N. Murataeva, B. Smith, A.M. Szczesniak, E. Leishmann, L. Daily, J.T. Toguri, C.J. Hillard, J. Romero, H.B. Bradshaw, M. Kelly, A.J. Straiker. “Revisiting cannabinoid receptor 2 expression and function in murine retina”. Neuropharmacology 141:21-31, 2018.

N. Aparicio, M.T. Grande, S. Ruiz de Martín Esteban, A. López, G. Ruiz-Pérez, M. Amores, C. Vázquez, A.M. Martínez Relimpio, M.R. Pazos, B.F. Cravatt, R.M. Tolón, J. Romero. “Role of interleukin-1beta in the inflammatory response in a fatty acid mide hydrolase-knockout mouse model of Alzheimer’s disease”. Biochemical Pharmacology 157:202-209, 2018.

Natalia Murataeva, Sally Miller, Amey Dhopeshwarkar, Emma Leishman, Laura Daily, Xavier Taylor, Brian Morton, Matthew Lashmet, Heather Bradshaw, Cecilia Hillard, Julián Romero and Alex Straiker. “Cannabinoid CB2 receptors are upregulated with corneal injury and regulate the course of corneal wound healing”. Experimental Eye Research 182:74-84, 2019.

Roman C. Sarott, Matthias V. Westphal, Patrick Pfaff, Claudia Korn, David Sykes,Thais Gazzi, Benjamin Brennecke, Kenneth Atz, Marie Weise, Yelena Mostinski, Pattarin Hompluem, Eline Koers, Tamra Miljus, Nicolas J. Roth, Hermon Asmelash, Man C. Vong, Jacopo Piovesan, Wolfgang Guba, Arne C. Rufer, Eric A. Kusznir, Sylwia Huber, Catarina Raposo, Elisabeth A. Zirwes, Anja Osterwald, Anto Pavlovic, Svenja Moes, Jennifer Beck, Irene Benito-Cuesta, Teresa Grande, Samuel Ruiz de Martin Esteban, Alexei Yeliseev, Faye Drawnel, Gabriella Widmer, Daniela Holzer, Tom van der Wel, Harpreet Mandhair, Cheng-Yin Yuan, William R. Drobyski, Yurii Saroz,Natasha Grimsey, Michael Honer, Jürgen Fingerle, Klaus Gawrisch, Julián Romero, Cecilia J. Hillard, Zoltan V. Varga, Mario van der Stelt, Pal Pacher, Jüerg Gertsch, Peter J. McCormick, Christoph Ullmer, Sergio Oddi, Mauro Maccarrone, Dmitry B. Veprintsev, Marc Nazaré, Uwe Grether, and Erick M. Carreira. “Development of high-specificity fluorescent probes to enable cannabinoid type 2 receptor studies in living cells”. Journal of the American Chemical Society 142:16953-16964, 2020.

Cheng Yin-Yuan, Vivian Zhou, Garrett Sauber, Todd Stollenwerk, Richard Komorowski, Alicia López, Rosa M. Tolón, Julián Romero, Cecilia J. Hillard, William Drobyski. “Signaling through the type 2 cannabinoid receptor regulates the severity of acute and chronic graft versus host disease”. Blood 137:1241-1255, 2021.

Carmen Rodríguez-Cueto, Marta Gómez-Almería, Laura García Toscano, Julián Romero, Cecilia J. Hillard, Eva de Lago, Javier Fernández-Ruiz. “Inactivation of the CB2 receptor accelerated the neuropathological deterioration in TDP-43 transgenic mice, a model of amyotrophic lateral sclerosis”. Brain Pathology 13:e12972, 2021.

Gonzalo Ruiz, Samuel Ruiz de Martín Esteban, Sharai Marqués, Noelia Aparicio, M. Teresa Grande, Irene Benito-Cuesta, Ana M. Martínez Relimpio, M. Andrea Arnanz, Rosa M. Tolón, María Posada-Ayala, Benjamin F. Cravatt, José Antonio Esteban, Julián Romero, Rocío Palenzuela. “Potentiation of amyloid beta phagocytosis and amelioration of synaptic dysfunction upon FAAH deletion in a mouse model of Alzheimer’s disease”. Journal of Neuroinflammation 18:223, 2021.

Samuel Ruiz de Martín Esteban, Irene Benito-Cuesta, Itziar Terradillos, Ana M. Martínez-Relimpio, M. Andrea Arnanz, Gonzalo Ruiz-Pérez, Claudia Korn, Catarina Raposo, Roman C. Sarott, Mathias V. Westphal, Izaskun Elezgarai, Erick M. Carreira, Cecilia J. Hillard, Uwe Grether, Pedro Grandes, M. Teresa Grande, Julián Romero. “Cannabinoid CB2 receptors modulate microglia function and amyloid dynamics in a mouse model of Alzheimer’s disease”. Frontiers in Pharmacology 13:841766, 2022.

Marc Ten-Blanco, África Flores, Inmaculada Pereda-Pérez, Fabiana Piscitelli, Cristina Izquierdo-Luengo, Luigia Cristino, Julián Romero, Cecilia J. Hillard, Rafael Maldonado, Vincenzo Di Marzo, Fernando Berrendero. “Amygdalar CB2 cannabinoid receptors mediate fear extinction deficits promoted by orexin-A/hypocretin-1”. Biomedicine and Pharmacotherapy 149:112925, 2022.

Alicia Sánchez-Sanz, María Posada-Ayala, Julia Sabín-Muñoz, Ismael Fernández-Miranda, Yolanda Aladro-Benito, Roberto Álvarez-Lafuente, Ana Royuela, Ruth García-Hernández, Ofir Rodríguez-De la Fuente, Julián Romero, Antonio García-Merino, Antonio José Sánchez-López. “Endocannabinoid levels in peripheral blood mononuclear cells of multiple sclerosis patients treated with dimethyl fumarate. A longitudinal study”. Scientific Reports (in press).

Itziar Terradillos, Itziar Bonilla-Del Río, Maitane Serrano, Amaia Mimenza, Leire Lekunberri, Ilazki Anaut-Lusar, Nagore Puente, Inmaculada Gerrikagoitia, Samuel Ruiz de Martín Esteban, Cecilia J Hillard, M. Teresa Grande, Julián Romero, Izaskun Elezgarai, Pedro Grandes. “Altered glial expression of the cannabinoid CB1 receptor in the subiculum of a mouse model of Alzheimer’s disease”. Glia (in press).

INSTITUTO DE INVESTIGACIONES BIOSANITARIAS

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